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光动力疗法的发展历程

2016-09-05

从临床医学的角度纵观光动力疗法的发展历史,大致可以分为四个阶段:

1. 现象探索阶段(二十世纪40年代以前)

尽管早在4000年前古埃及人就通过口服含光敏剂的植物后照光来治疗白癜风,但有关光动力疗法的科学探索则始于二十世纪初。在二十世纪的前40余年中,人们通过对某些染料(丫啶橙、伊红等)和粗品血卟啉(Hp)的研究,发现了光动力疗法中的一些重要现象、作用和基本规律,为现代光动力疗法奠定了基础。此后,光动力疗法的发展更主要的则是技术方面的突破、应用方法的改进和作用对象的拓展。

这一时期的重要事件:

1841年,Scherer用浓硫酸处理干血粉得到不含铁的代色产物,后来被Hoppe-Seyler称为血卟啉(haematoporphyrin,Hp)。

1900年,Raab发现丫啶橙(Acridine orange)染色使草履虫发生光敏致死现象。

1904年,Tappeine首次提出光动力作用(Photodynamic effect)的概念。

1913年,Meyer-Betz在给自己注射200mg Hp后,发生了强烈的光过敏反应,这一症状持续了几个月。这是人类首次观察到Hp导致人体皮肤的光敏现象

1924年,Policard首次在肿瘤组织观察到Hp的荧光。

1942年,Auter和Figge给大鼠注射Hp后,观察到Hp能优先在肿瘤组织等新生组织中富集,当用紫外光照射时肿瘤区产生桔红色荧光,当用日光照射时可以损伤肿瘤组织。这是人类首次发现Hp对肿瘤组织光敏杀伤作用。


2. 肿瘤诊断阶段(二十世纪50年代 - 60年代)

在二十世纪50年代,人们开始将光动力反应用于肿瘤的早期诊断,称之为肿瘤荧光定位诊断(Tumor-Photolocatization),标志着光动力疗法开始进入了临床实用阶段。同期还研制开发出血卟啉衍生物(HpD)。这是人类在光敏剂研究方面取得的最关键进展,对于PDT的发展和普及产生了至关重要的促进作用。此期对肿瘤的光动力治疗也进行了初步探索,但由于是采用普通光作为光动力反应的激发光源,强度不够,波长也不匹配,始终未能取得重大突破。

这一时期的重要事件:

1955年,Rassmussen-Taxdal给11例肿瘤患者静脉注射总剂量为500-1000mg的Hp,其中8例患者的肿瘤组织中桔红色荧光。这是光动力反应首次用于人体癌症的光动力诊断。

1956年前后,Schwarty用冰醋酸-硫酸处理市售的Hp二盐酸盐,制备得到一种复杂的混合卟啉制剂,将其称之为血卟啉醋硫酸盐,后来被称为血卟啉衍生物(Haematoporphyrin derivatives, HpD),并观察到HPD在肿瘤组织的荧光定位特性显著好于Hp。HPD至今仍然是临床上使用的主要光敏剂之一。

1959年,Lipson在硕士论文中首次报告HPD的肿瘤荧光定位诊断特性和光动力杀伤作用显著优于Hp。

1961年和1964年,Lipson先后报告50例支气管肺癌和食道癌患者的HPD诊断结果,阳性符合率在80%以上,并首次提出“荧光内窥镜诊断”的概念。

1966年,Lipson首先提出了利用HpD的光敏化作用来治疗肿瘤的设想,并给一位乳腺癌患者进行了光动力治疗,注射HpD数小时后,用白光照射胸壁上的转移乳腺癌,发现肿瘤部分坏死。但此研究结果未能引起人们的关注。

1968年,Gregorie等报告了对226例肿瘤患者的诊断结果,恶性肿瘤173例(包括乳腺癌、宫颈癌、喉癌、肺癌、基底细胞癌、皮肤鳞癌、食道癌、黑色素瘤和视网膜母细胞瘤等),其中有132例可以看到典型的桔红色荧光,阳性符合率为76.3%。


3. 肿瘤治疗阶段(二十世纪70年代~ 80年代)

1960年世界第一台红宝石激光器问世,到70年代已有多种激光器用于临床医疗中。由于激光的单色性好、功率大,故可以更有效地激发光动力反应。激光器的出现不仅改善了光动力治疗的效果,同时也极大地激发起人们对光动力疗法的研究热情,以至于在70年代末至80年代形成了肿瘤光动力疗法的研究高潮,使光动力疗法成为继手术、放射治疗和化学治疗之后治疗肿瘤的又一重要手段。

这一时期的重要事件:

1972年,Diamond等在《手术刀》杂志报道用光照注射过血卟啉的实验动物,导致肿瘤组织坏死。光动力治疗此时才真正引起人们的注意。

1974年,Tomson将荷瘤小鼠腹腔注射丫啶橙,用488nm波长的Ar+激光照射,除观察到肿瘤特异性荧光外,也发现光动力治疗具有明显的抑肿瘤作用。这是激光首次用于光动力疗法。

1974年和1975年,美国的Dougherty在《北大西洋公约组织癌症研究所杂志》上连续报道以HPD为光敏剂结合红光照射,对乳腺癌、子宫癌、基底细胞癌、鳞状上皮癌等十几种癌症进行治疗,收到良好效果。这些研究结果极大促进了PDT的发展,Dougherty也因此被公认为是肿瘤光动力治疗的先驱者。

1980年以后,日本东京医科大学早田一博、加藤等人报道用染料激光器为治疗光源,治疗早期肺癌、胃癌、食道癌,癌细胞于二周内全部被杀死,疗效满意。

1993年4月16日,加拿大健康保护局(The Health Protection Bureau of Canada)宣布,批准光敏素Ⅱ(Photofrin Ⅱ)商品化,用于治疗膀胱癌。

此后日本、美国和欧洲也相继批准了用PDT来治疗一些癌症,如胃癌、肺癌等。至此,光动力疗法正式确立了其在临床应用中的地位。


4. 临床应用拓展阶段(二十世纪90年代以来)

1990年,国内顾瑛等开始探索用PDT治疗鲜红斑痣,经过系统研究,根据HpD的吸收代谢特点和光敏激发特性,建立了一种全新的治疗鲜红斑痣的PDT方案。该疗法于1991年1月首先在解放军总医院激光科临床应用成功,随后在国内多家医院推广,现已治疗鲜红斑痣患者3000余例,有效率达98%以上,治疗后的病变色可完全消褪,增厚的病变皮肤变平,无疤痕,在十年的随访中未见复发。该疗法开创了PDT治疗非肿瘤疾病的先河,标志着PDT进入了一个新的发展阶段,并于1997年获得中国国家发明奖。

1995年,视网膜黄斑变性(AMD)的Ⅰ/Ⅱ期临床研究在美国4个中心同时开展,共观察128名AMD 患者,荧光血管造影结果显示新生血管完全封闭,无典型的荧光渗漏,所有病人的视力有改善。在此基础上进行了Ⅲ期临床研究,共有22个中心同时进行研究,其中11个在美国,2个在加拿大,9个在欧洲。3~12个月的随访的结果显示,PDT治疗不仅能够避免中至重度视力丧失,而且还可以改善视力。2000年,美国食品与药物管理局(FDA)正式批准苯并卟啉衍生物单酸环A(BPD-MA,商品名为Verteporfin)用于视网膜黄斑变性的临床治疗。

目前,在欧美日等许多发达国家,光动力治疗作为一种肿瘤治疗的新技术,己经获得政府主管机构的审查批准,在越来越多的医院已成为一种新的常规治疗手段,基础研究不断深入,临床应用日益广泛。产业界也在加快新型光敏药物和配套设备的研制步伐,以满足医疗市场不断增长的需要。

光动力疗法在中国的发展历程

我国在PDT方面的研究较美国、日本等国起步稍迟,但进步较快。1981年7月北京同仁医院应用北京工业制药研究所研制的HpD和北京市光电子技术研究所提供的激光器,诊治1例左下睑基底细胞癌患者获得成功,从而开创了国内PDT应用的先例。同年北京成立了“北京地区PDT治疗协作组”,共有8家医院参加,在1982年8月至1984年12月期间共采用PDT治疗各种肿瘤患者421例,总有效率达86.7%。PDT诊治肿瘤曾被列为我国“六五”、“七五”科技重点攻关项目。国家投入了大量人力物力,从药物、设备、基础到临床做了大量研究,得到了举世瞩目的成就,同时也加快了PDT专业队伍的建设和相关人才的培养,极大地促进了我国PDT事业的发展和普及。经过多年的协作攻关,我国研制出临床需要的多种激光器,开发出癌卟啉、癌光啉和光卟啉等光敏剂,临床诊治患者达数千例以上,使我国成为开展PDT病例数最多的国家。目前,我国在光敏剂开发、相关基础研究和临床应用等方面已形成自己的特色,某些领域已走在世界前列。

标签: 光动力疗法
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